El lado oscuro de la evolución: guerra biológica (II)

En 1997 sucedió algo que los científicos hace tiempo que temían, especialmente los médicos. En los casos de tres pacientes geográficamente distantes, una bacteria a menudo letal, Staphylococcus aureus, se vio poco afectada por un antídoto en el que hasta la fecha se podía confiar: la vancomicina, un antibiótico. Afortunadamente, en esos pacientes el microorganismo sí era sensible a otros fármacos y se logró su erradiración. Pero la aparición de S. aureus que no sean susceptibles de un tratamiento óptimo con vancomicina presagia problemas, una pesadilla sanitaria internacional: el aumento de las resistencias bacterianas contra muchos antibióticos que hasta ahora nos ayudaban a controlar las infecciones bacterianas.

Desde los años cuarenta, cuando se empezó a disponer de ellos, se ha venerado su carácter de fármacos milagrosos: proyectiles mágicos capaces de eliminar las bacterias sin dañar en exceso a las células de la persona infectada. Cada nueva década ha traído un aumento de la frecuencia de bacterias que plantan cara no sólo a uno sino a varios antibióticos y cuyo control resulta extremadamente complicado. De hecho, existen cepas de al menos tres especies bacterianas (Enterococcus faecalis, Mycobacterium tuberculosis y Pseudomonas aureginosa), capaces de producir enfermedades potencialmente letales, que escapan ya a la acción de todos los antibióticos del arsenal del que dispone el clínico, un lote de más de cien fármacos.

Pero, ¿cómo se ha llegado a una situación así? Varios procesos interrelacionados son los responsables. Para entenderlos mejor, es necesario comprender los mecanismos por los que los genes capacitan a las bacterias para resistir el ataque de un antibiótico, cuál es la naturaleza de un antibiótico y los daños que éstos ocasionan en los microorganismos.

En sentido estricto, un antibiótico se define como una sustancia natural (esto es, producida originalmente por seres vivos) que inhibe el crecimiento o la proliferación de las bacterias o, directamente, las matan. Cuando la diana son virus se conocen como antivirales y cuando son hongos, antifúngicos (a los científicos nos gusta mucho ponerle nombre a todo, teniendo en cuenta que antibiótico significa etimológicamente antivida -bacteriana o no-). En la práctica, éstas sustancias son mejoradas artificialmente por los humanos con el fin de mejorar su actividad o incluso ampliar el espectro de las especies a las que afectan. Funcionan, de forma general, interfiriendo en procesos vitales. La tetraciclina, por ejemplo, se une a los ribosomas e impide a la bacteria sintetizar nuevas proteínas. La penicilina y la vancomicina impiden la síntesis de la pared celular bacteriana.

Las bacterias disponen de varios mecanismos por los que adquieren genes de resistencia. Muchas heredan los genes de sus predecesores; otras veces son mutaciones genéticas, muy frecuente en bacterias ( 1 ó 2) las que producirán de forma espontánea un gen de resistencia o perfeccionarán uno existente. No en pocas ocasiones reciben los genes de resistencia de otras bacterias vecinas. De hecho, el intercambio de genes está tan difundido en el mundo bacteriano que podríamos considerarlo un gigantesco organismo multicelular, único, en el que las células intercambiasen con facilidad su material genético. Es común que los genes de resistencia se integren en plásmidos, minúsculos anillos de ADN que permiten a las bacterias superar los contratiempos que les depara el medio; aunque los genes también pueden estar integrados en el cromosoma bacteriano, gran molécula de ADN que almacena la información necesaria para la reproducción y el mantenimiento de rutina de la bacteria. A menudo una bacteria transfiere sus características de resistencia a otras mediante la donación de un plásmido. Los virus movilizan, a su vez, genes de resistencia en las ocasiones en las que extraen un gen de una bacteria y lo inyectan en otra. Además, cuando una bacteria muere y se lisa, se rompe, libera su contenido al medio externo y otra bacteria cualquiera puede apropiarse de algún gen liberado (en éstos dos últimos casos, sólo si el gen llega a integrarse en el cromosoma o en el plásmido de la bacteria receptora logrará ejercer su función). Ésta integración es rfecuente, porque los genes de resistencia van frecuentemente junto a transposones, prestos a saltar a otras moléculas de ADN.

El proceso de selección es bastante directo. Cuando un antibiótico ataca a una población bacteriana, destruye a las que son muy sensibles. Pero las células que presentaban la resistencia desde el principio o que la han desarrollado luego (bien por mutación o por transferencia horizontal) pueden sobrevivir, más aún si se administran cantidades insuficientes de antibiótico. La reducción de la competencia por bacterias susceptibles facilita la proliferación de las otras. Cuando un grupo de bacterias se enfrenta a un antibiótico, las más resistentes desplazan sin remisión al resto, patógenos o no. Éste tipo de bacterias, no patógenas pero resistentes, actúan como reservorio de la resistencia a antibióticos, la cual se extiende por transferencia horizontal. Éste efecto de colaboración a favorecido la aparición de cepas multirresistentes de Acinetobacter y de Xanthomonas, productiras de sepsis potencialmente letales en pacientes hospitalizados. Hace 10-15 años de éste tipo de organismos multirresistentes.

Por último, falta la última razón de que se haya llegado a esta situación: su uso. Se ha demostrado que si un miembro de una familia utiliza de forma crónica un antibiótico para combatir el acné, la concentración de bacterias resistentes al tratamiento en la piel aumenta para todos los miembros de la familia. Del mismo modo, un empleo muy elevado de antibiótico en hospitales, guarderías y granjas (donde con frecuencia se administran fármacos a los animales) incrementa los niveles de bacterias resistentes en personas y otros organismos que no reciben el tratamiento; entre ellos debe contarse a quienes vivan en las proximidades de estos epicentros de consumo elevado o siquiera pasen por ellos. Dada la intensificación de los viajes internacionales, no sólo se puede importar/exportar resistencias a antibióticos sino que también se pueden importar/exportar cepas multirresistentes. Por ejemplo, se ha documentado la migración de una cepa multirresistente de Streptococcus pneumoniae desde España hasta Gran Bretaña, Estados Unidos, Sudáfrica y otros países. Esta bacteria, también conocida como pneumococo, produce neumonía, meningitis y otras enfermedades.

La solución a la resistencia bacteriana es modificar químicamente los antibióticos para que sean irreconocibles por sus sistemas de resistencia. Son modificaciones complejas y que cuestan mucho dinero, algo que posteriormente redunda en el precio del producto final y causa malestar de parte de la población. Por ello resulta sorprendende que muchos médicos satisfagan la petición de antibióticos de personas desinformadas en lo que se refiere al tratamiento de catarros y otras infecciones víricas que los antibióticos no pueden curar, muchas veces incluso en contra de su propia opinión médica. Se ha calculado que, en EEUU, alrededor de 50 millones de prescripciones anuales, de un total de 150 millones, son innecesarias. Además, hay pacientes que no terminan el tratamiento y almacenan las dosis sobrantes para automedicarse, o medicar a familiares y amigos, en cantidades menores a las terápicas, lo que supone un caldo de cultivo perfecto a la aparición de resistencias en bacterias que luego podrán producir trastornos de dificil tratamiento.

Algunos ejemplos de bacterias patógenas multirresistentes:

• Staphylococcus aureus: Causa septicemia, infección de heridas y neumonía; en algunos hospitales más del 60% son resistentes a meticilina; algunas amenazan con presentar a todos los antibióticos (H/C; 1950).
• Acinetobacter: Causa septicemia en pacientes con afectación del sistema inmune (H; 1990).
• Enterococcus faecalis: Causa septicemia e infecciones del tracto urinario y de heridas en pacientes inmunocomprometidos; no existe tratamiento para ciertas cepas multirresistentes (H; 1980).
• Neisseria gonorrhoeae: Causa gonorrea; la presencia de resistencia a varios fármacos limita el tratamiento, esencialmente a cefalosporinas (C; 1970).
• Haemophilus influenzae: Causa neumonía, otitis y meningitis, sobretodo en niños; se puede prevenir mediante vacunas.
• Mycobacterium tuberculosis: Causa tuberculosis; no existe tratamiento para ciertas cepas multirresistentes (H/C; 1970)
• Escherichia coli: Causa infecciones del tracto urinario, septicemia, diarrea e insuficiencia renal aguda; algunas cepas productoras de infecciones urinarias presentan resistencia a varios antibióticos (H/C; 1960).
• Pseudomonas aureginosa: Causa septicemia y neumonía, sobretodo en pacientes afectados de fibrosis quíscita o con el sistema inmune debilitado; no existe tratamiento para ciertas cepas multirresistentes (H/C; 1960).
• Shigella dysenteriae: Causa disentería (diarrea hemorrágica); se han descrito epidemias por cepas resistentes y sólo algunas se pueden tratar con fluoroquinolonas, caras y no disponibles, con frecuencia, en países en desarrollo (C; 1960).
• Streptococcus pneumoniae: Causa septicemia, infección del oído medio, neumonía y meningitis (C; 1970).

El empleo extensivo a escala mundial de antibióticos en medicina, ganadería y agricultura produce la selección de cepas resistentes a éstos fármacos. ¿Cabe deducir que hay que abstenerse de utilizar antibióticos y así detener el avance de éstas bacterias para las que no existiría tratamiento? No, pero casi. Si se quiere que estos fármacos conserven su eficacia contra los patógenos, se deberá hacer un uso más responsable. La sociedad puede aceptar un aumento de la proporción de bacterias resistentes cuando sea necesario tratar una enfermedad, pero este mismo aumento es inaceptable si el recurso de los antibióticos es prescindible. Piensos e insecticidas que carezcan de antibióticos, mejora de las medidas higiénicas en hogares, agricultura y ganadería; se pueden lavar frutas y verduras crudas para eliminar no sólo restos de antibióticos sino de bacterias resistentes (por muy resistentes que sean, si no comen mueren); seguimiento estricto de los tratamientos por parte de los médicos y que éstos administren única y exclusivamente cuando haya necesidad de antibiótico (han verificado que es un agente bacteriano y que realmente se requiere); no conservar restos de antibióticos sino llevarlos a donde indiquen los profesionales para su correcto tratamiento; abstenerse las personas de solicitar antibióticos para cualquier enfermedad que ellos estimen oportuno (sin saber si son bacterianas, viricas, etc.). Siendo algo más estrictos aún, prohibir la inclusión de antibióticos en lociones para manos y otros productos cosméticos y de higiene diaria que incluyen agentes antibacterianos en su composición. Revertir esta tendencia requiere de la colaboración de las instituciones, de los médicos, de los granjeros y de cualquier otro que permita abordar los efectos de los antibióticos desde nuevos puntos de vista. Se precisa de un mejor manejo de los antibiótico y la restitución de la flora bacteriana sensible a esos fármacos para evitar que las bacterias resistentes estén libres de competencia y se puedan perpetuar.

Bibliografía sobre la resistencia a antibióticos:

• THE ANTIBIOTIC PARADOX: HOW MIRACLE DRUGS ARE DESTROYING THE MIRACLE. S.B. Levy. Plenum Publishers, 1992.
• DRUG RESISTANCE: THE NEW APOCALYPSE. Número especial de Trends in Microbiology, vol. 2, nº10, pág. 341-425, octubre 1994.
• ANTIBIOTIC RESISTANCE: ORIGINS, EVOLUTION, SELECTION AND SPREAD. Dirigido por D.J. Chadwick y J. Goode. John Wiley & Sons, 1997.

El lado oscuro de la evolución: guerra biológica (parte I)

Los éxitos deslumbrantes de la sanidad pública en los años sesenta y setenta se nublaron en los ochenta y comienzos de los noventa. El resurgimiento de las enfermedades infecciosas se debió en parte a la disminución de la atención a y de la financiación de las instituciones sanitarias. Los éxitos cosechados y la obtención de tratamientos etiológicos efectivos disminuyeron la percepción de peligrosidad de estas enfermedades. Esta impresión se tradujo en una reducción progresiva de los presupuestos y en el desmantelamiento de estructuras de salud pública críticas, situación que afortunadamente tiende a superarse en la actualidad. Muestra de ello es la creación en Octubre de 1995 en la OMS (Organización Mundial de la Salud) de un departamento de enfermedades infecciosas y emergentes.

Pero algo tuvo que suceder para revertir la tendencia. En 1981 dos médicos californianos informaron de varios casos de pneumopatía atípica provocada por Pneumocystis carinii, un parásito habitualmente inofensivo para el hombre. Los afectados presentaban un síndrome de inmunosupresión grave, relacionado con un descenso notable del número de linfocitos circulantes. Eran los primeros casos descritos de SIDA, la enfermedad provocada por el VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). Se cebaría inicialmente en los homosexuales, de la mano de la promiscuidad y la falta de precauciones, y en los consumidores de drogas, por el intercambio ritual de jeringuillas infectadas, antes de extenderse por todo el mundo. Originario del África subsahariana, el virus se transmite por contacto sexual y por derivados de la sangre y se produce el desmantelamiento del sistema inmunitario. Hoy la esperanza de una pronta vacuna se ha disipado, una vez conocida su capacidad de mutación, superior a la de la propia gripe. Aún aparecerían nuevas enfermedades infecciosas. A vuela pluma, recuérdense las terribles fiebres de Lassa, de Marburg y del Valle del Rift en África o la fiebre hemorrágica boliviana en América dle Sur, criptosporodiosis, legionelosis, virus de Ebola, enfermedad de Lyme, hepatitis C, síndrome pulmonar de hantavirus, Escherichia coli 0157, y el síndrome de choque tóxico.

Unos años antes de la detección de los primeros casos de SIDA, 25 personas que preparaban cultivos celulares enfermaron en la ciudad alemana nde Marburg. Siete de ellas murieron en pocas horas. Dos años más tarde, en 1969, en Lassa, Nigeria, una monja enfermó de fiebre hemorrágica y contagió a otras dos antes de morir. Un año más tarde se desató una epidemia en ese mismo hospital. El uso de jeringuillas no esterilizadas fue el origen de la propagación fulgurante de la epidemia. En 1976 apareció un virus desconocido de letalidad muy superior a los temidos Marburg y Lassa. La fiebre hemorrágica Ebola hizo acto repentino de presencia en Nzara, una ciudad meridional de Sudán. A la fiebre y el dolor de las articulaciones siguen luego vómitos negros, fallo renal y hepático, agarrotamientos, hemorragias por todos los orificios, choque y muerte. El virus prendió en un hospital de una ciudad cercana, donde mató a muchos pacientes y al personal médico. Dos meses más tarde apareció a 800km de distancia, en el rio Ebola de la región del Zaire, matando a 13 personas de las 17 de las que constaba el equipo técnico de un hospital misionaro y sembrando la muerte en varios pueblos.

Ninguno de estos nuevos agentes infecciosos, ni los virus de Lassa, Marburg, Ebola ni siquiera el VIH son realmente nuevos, tal como han demostrado los análisis de genética molecular. ¿Por qué hoy amenazan en Lassa, San Francisco o París? Los cambios ecológicos y de los comportamientos han puesto al hombre en contacto con reservorios salvajes que antes eran poco accesibles. El contacto accidental del hombre con especies portadoras de virus perfectamente adaptados a sus huéspedes puede producir enfermedades muy graves en las personas sensibles al agente infeccioso. Las fiebres hemorrágicas por arbovirus, filovirus (Ebola) o hantavirus resultan del contacto repetido con reservorios salvajes, como los de la selva ecuatorial. Los lentivirus, de los que deriva el VIH, están presentes en numerosos grupos de primates africanos. Su gran diversidad indica una larga fase de asociación entre el virus y el simio. Las transmisiones accidentales entre el hombre y los reservorios salvajes tuvieron que originar casos que inicialmente pasaron desapercibidos. Mucho más raramente se produce la enfermedad por la aparición de un virus nuevo. Ocurre así con el virus de la gripe. Sus variantes aparecen regularmente debido al estrecho contacto entre el hombre y los animales domésticos que sirven de reservorio al virus, como las aves, el cerdo y el caballo. nuevas cepas aparecen cada veinte o treinta años y desatan pandemias que afectan a un 80% de la población mundial.

Si bien pudiera esgrimirse que la aparición de nuevos agentes era algo imprevisible, la reaparición de enfermedades que se consideraban controladas podría refutar una excusa tan ligera. Resurge la tuberculosis. Más de un tercio de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis, que continúa matando cada año a unos tres millones de personas, más que cualquier otro agente infeccioso; el 95% de ellas están en el tercer mundo. Se atribuye tamaña eficacia del agente a la magra respuesta inmunitaria, situación que se agudiza en muchos países por la malnutrición y el SIDA. Pese a la aplicación generalizada de la vacuna del bacilo Calmette-Guérin (BCG), ésta presenta graves limitaciones en su función preventiva. El tratamiento requiere además que los pacientes tomen grandes dosis de combinaciones de fármacos antibacterianos a lo largo de varios meses subsiguientes al diagnóstico, práctica que resulta de dificil ejecución en muchas partes del globo, amén de verse minada por la emergencia de cepas resistentes a la combinación de medicinas. También los países más desarrollados vuelven a padecer su azote. La ciudad de Nueva York experimentó a finales de los ochenta un aumento considerable de los casos de tuberculosis declarados, después de tres decenios de regresión de la enfermedad. se ha ensayado con éxito un tratamiento conocido como terapia de observación directa (TOD), que se basa en la administración de los fármacos en presencia de un especialista. Se supervisa así el cumplimiento de la medicación para evitar su abandono y el desarrollo de multirresistencias (que ya las hay).

En cuanto a la malaria, las esperanzas puestas en su erradicación se desmoronaron cuano se hizo evidente que los mosquitos habían adquirido resistencia contra el DDT y se descubrió que el insecticida terminaba por entrar en la cadena alimentaria, creando un grave problema sanitario y ambiental, sin excluir mutaciones graves. El propio Plasmodium se hizo resistente a la quinina y la cloroquinina. La malaria sigue afligiendo a unos 300 millones de personas a finales del siglo XX, muchísimos más que en 1960, con una tasa anual de mortalidad cifrada en torno a entre dos y tres millones de afectados. Si la pobreza es un aliado formidable de la propagación de las enfermedades infecciosas, en la malaria la asociación resulta palmaria; observamos así que en las naciones deprimidas del África subsahariana mueren por su causa cada año de 430.000 a 680.000 niños. El parásito modifica su constitución genética a mayor velocidad que la industria farmacéutica puede sintetizar y ensayar nuevas medicinas (las cuales pueden llegar a estimular la evolución del parásito). Algunos medicamentos recentísimos, como la Mefloquina, producen además importantes efectos secundarios. La ciencia, empero, no da por perdida esa batalla. Se ha observado que la tala de bosques y la roturación consiguiente de nuevos campos de labor han terminado con el medio donde medra Anopheles dirus, un vector de la malaria, en el sudeste asiáticoM otro tanto ha sucedido en América del sur con Anopheles darlingi. Aprovechando los avances de cartografía génica se ha diseñado un plan internacional consagrado a la secuenciación del genoma del Anopheles gambiae, el mosquito responsable de la propagancia de la enfermedad en África, donde mata a más de 800.000 personas anualmente. Eso significa que, con el progreso de la cartografía del genoma humano y el de Plasmodium, tendríamos el repertorio completo de genes de los tres actores del ciclo de la malaria.

La difteria ha vuelto a los países de la antigua Unión Soviética. La degradación de los servicios sanitarios y del nivel de salud pública tiene mucho que ver con la aparición de nuevas cepas de microorganismos que se creían vencidos con vacunas y antibióticos. Nunca se fue del todo el cólera. En 1961 brotó la séptima pandemia, en Indonesia. Su fuente era la nueva depa El Tor del Vibrio cholerae y se propagó por Asia y África a principio de los setenta. El Tor llegó a Perú en 1991. Con cadencia mensual iba extendiéndose de un país a otro del cono sur. A principios de 1992 había afectado a 400.000 iberoamericanos. Murieron cuatro mil. En 1992 una nueva cepa de V. cholerae azotó la India y Bangladesh, matando a 5.000 personas. Denominada cepa 0139 (nada menos que la cepa 139-ésima descubierta) no tardó en extenderse por el sudeste asiático y podría constituir el anuncio de la octava pandemia. Para explicar esa temida difusión del cólera se apela al cambio climático, que fomenta la propagación termoinducida de organismos planctónicos de las costas y estuarios en que se escuda y multiplica el vibrión causante.

To be continued...