Evolución vírica (y III)

Del modelo de interferencia clonal se deducen algunas conclusiones importantes para entender la evolución de los virus de ARN. En primer lugar, el reemplazamiento de una variante vírica mayoritaria por otra generada a raíz de una mutación es un suceso esporádico, independientemente del tamaño de la población y de la frecuencia de mutaciones beneficiosas. En segundo lugar, la tasa de adaptación no depende de un aumento en la disponibilidad de mutaciones. Frente a lo postulado por varios autores, no parece que la elevada tasa de mutación que muestran los virus de ARN haya evolucionado como consecuencia del potencial adaptativo que dicha tasa pudiese conferir. Antes bien, una reducción en la tasa de mutación podría beneficiar a las poblaciones víricas, al reducir la tasa con que se acumulan mutaciones deletereas y así frenar el efecto del trinquete de Müller. Ésta tasa de mutación es una consecuencia de una necesidad impuesta por su modo parasitario de vida: mantener un genoma lo más reducido posible, fácil y rápidamente replicable, frente a la opción alternativa de un genoma complejo que determine la maquinaria enzimática necesaria para detectar y oorregir los errores producidos durante la replicación. En tercer lugar, una población vírica residente en un determinado lugar estará protegida contra la invasión por una variante externa más beneficiosa en razón a su ventaja numérica. Si la variante invasora apenas se ha extendido al principio, es probable que aparezca alguna mutación beneficiosa en el genotipo más frecuente, mejorando su eficacia y obstruyendo la labor del invasor hasta su propia eliminación.

Desde el nacimiento oficial de la biología evolutiva en poblaciones víricas allá por 1994, los datos respaldan la idea del enorme potencial adaptativo e ingente variabilidad genética de los virus de ARN. La mutación, fuente última de variabilidad, es la responsable de esa plasticidad. No obstante, las mutaciones también pueden llevar a la extinción de los virus o introducirlos hacia nuevas soluciones adaptativas. Para entender esa evolución adaptativa se van elaborando nuevos modelos teóricos. El tamaño poblacional constituye el factor principal; permite que la selección natural opere sobre las múltiples variantes genéticas que pueden existir en una población vírica en un momento dado.

Bibliografía sobre evolución de virus de ARN:

• EVOLUTIOINARY DYNAMICS OF FITNESS RECOVERY FROM DEBILITATING EFFECTS OF MÜLLER RATCHET. S. F. Elena, M. Dávila, I. S. Novella, J. J. Holland, E. Domingo y A. Moya en Evolution, vol. 52, págs 309-314, 1998.
• CLONAL INTERFERENCE AND THE EVOLUTION OF RNA VIRUSES. R. Miralles, y P. J. Gerrish, A. Moya y S. F. Elena en Science, vol. 285, págs. 1745-1747, 1999.
• MUTATION RATES AMONG RNA VIRUSES. J. W. Drake y J. J. Holland en Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, vol. 96, págs. 13.910-13.913, 1999.

El lado oscuro de la evolución: guerra biológica (parte I)

Los éxitos deslumbrantes de la sanidad pública en los años sesenta y setenta se nublaron en los ochenta y comienzos de los noventa. El resurgimiento de las enfermedades infecciosas se debió en parte a la disminución de la atención a y de la financiación de las instituciones sanitarias. Los éxitos cosechados y la obtención de tratamientos etiológicos efectivos disminuyeron la percepción de peligrosidad de estas enfermedades. Esta impresión se tradujo en una reducción progresiva de los presupuestos y en el desmantelamiento de estructuras de salud pública críticas, situación que afortunadamente tiende a superarse en la actualidad. Muestra de ello es la creación en Octubre de 1995 en la OMS (Organización Mundial de la Salud) de un departamento de enfermedades infecciosas y emergentes.

Pero algo tuvo que suceder para revertir la tendencia. En 1981 dos médicos californianos informaron de varios casos de pneumopatía atípica provocada por Pneumocystis carinii, un parásito habitualmente inofensivo para el hombre. Los afectados presentaban un síndrome de inmunosupresión grave, relacionado con un descenso notable del número de linfocitos circulantes. Eran los primeros casos descritos de SIDA, la enfermedad provocada por el VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). Se cebaría inicialmente en los homosexuales, de la mano de la promiscuidad y la falta de precauciones, y en los consumidores de drogas, por el intercambio ritual de jeringuillas infectadas, antes de extenderse por todo el mundo. Originario del África subsahariana, el virus se transmite por contacto sexual y por derivados de la sangre y se produce el desmantelamiento del sistema inmunitario. Hoy la esperanza de una pronta vacuna se ha disipado, una vez conocida su capacidad de mutación, superior a la de la propia gripe. Aún aparecerían nuevas enfermedades infecciosas. A vuela pluma, recuérdense las terribles fiebres de Lassa, de Marburg y del Valle del Rift en África o la fiebre hemorrágica boliviana en América dle Sur, criptosporodiosis, legionelosis, virus de Ebola, enfermedad de Lyme, hepatitis C, síndrome pulmonar de hantavirus, Escherichia coli 0157, y el síndrome de choque tóxico.

Unos años antes de la detección de los primeros casos de SIDA, 25 personas que preparaban cultivos celulares enfermaron en la ciudad alemana nde Marburg. Siete de ellas murieron en pocas horas. Dos años más tarde, en 1969, en Lassa, Nigeria, una monja enfermó de fiebre hemorrágica y contagió a otras dos antes de morir. Un año más tarde se desató una epidemia en ese mismo hospital. El uso de jeringuillas no esterilizadas fue el origen de la propagación fulgurante de la epidemia. En 1976 apareció un virus desconocido de letalidad muy superior a los temidos Marburg y Lassa. La fiebre hemorrágica Ebola hizo acto repentino de presencia en Nzara, una ciudad meridional de Sudán. A la fiebre y el dolor de las articulaciones siguen luego vómitos negros, fallo renal y hepático, agarrotamientos, hemorragias por todos los orificios, choque y muerte. El virus prendió en un hospital de una ciudad cercana, donde mató a muchos pacientes y al personal médico. Dos meses más tarde apareció a 800km de distancia, en el rio Ebola de la región del Zaire, matando a 13 personas de las 17 de las que constaba el equipo técnico de un hospital misionaro y sembrando la muerte en varios pueblos.

Ninguno de estos nuevos agentes infecciosos, ni los virus de Lassa, Marburg, Ebola ni siquiera el VIH son realmente nuevos, tal como han demostrado los análisis de genética molecular. ¿Por qué hoy amenazan en Lassa, San Francisco o París? Los cambios ecológicos y de los comportamientos han puesto al hombre en contacto con reservorios salvajes que antes eran poco accesibles. El contacto accidental del hombre con especies portadoras de virus perfectamente adaptados a sus huéspedes puede producir enfermedades muy graves en las personas sensibles al agente infeccioso. Las fiebres hemorrágicas por arbovirus, filovirus (Ebola) o hantavirus resultan del contacto repetido con reservorios salvajes, como los de la selva ecuatorial. Los lentivirus, de los que deriva el VIH, están presentes en numerosos grupos de primates africanos. Su gran diversidad indica una larga fase de asociación entre el virus y el simio. Las transmisiones accidentales entre el hombre y los reservorios salvajes tuvieron que originar casos que inicialmente pasaron desapercibidos. Mucho más raramente se produce la enfermedad por la aparición de un virus nuevo. Ocurre así con el virus de la gripe. Sus variantes aparecen regularmente debido al estrecho contacto entre el hombre y los animales domésticos que sirven de reservorio al virus, como las aves, el cerdo y el caballo. nuevas cepas aparecen cada veinte o treinta años y desatan pandemias que afectan a un 80% de la población mundial.

Si bien pudiera esgrimirse que la aparición de nuevos agentes era algo imprevisible, la reaparición de enfermedades que se consideraban controladas podría refutar una excusa tan ligera. Resurge la tuberculosis. Más de un tercio de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis, que continúa matando cada año a unos tres millones de personas, más que cualquier otro agente infeccioso; el 95% de ellas están en el tercer mundo. Se atribuye tamaña eficacia del agente a la magra respuesta inmunitaria, situación que se agudiza en muchos países por la malnutrición y el SIDA. Pese a la aplicación generalizada de la vacuna del bacilo Calmette-Guérin (BCG), ésta presenta graves limitaciones en su función preventiva. El tratamiento requiere además que los pacientes tomen grandes dosis de combinaciones de fármacos antibacterianos a lo largo de varios meses subsiguientes al diagnóstico, práctica que resulta de dificil ejecución en muchas partes del globo, amén de verse minada por la emergencia de cepas resistentes a la combinación de medicinas. También los países más desarrollados vuelven a padecer su azote. La ciudad de Nueva York experimentó a finales de los ochenta un aumento considerable de los casos de tuberculosis declarados, después de tres decenios de regresión de la enfermedad. se ha ensayado con éxito un tratamiento conocido como terapia de observación directa (TOD), que se basa en la administración de los fármacos en presencia de un especialista. Se supervisa así el cumplimiento de la medicación para evitar su abandono y el desarrollo de multirresistencias (que ya las hay).

En cuanto a la malaria, las esperanzas puestas en su erradicación se desmoronaron cuano se hizo evidente que los mosquitos habían adquirido resistencia contra el DDT y se descubrió que el insecticida terminaba por entrar en la cadena alimentaria, creando un grave problema sanitario y ambiental, sin excluir mutaciones graves. El propio Plasmodium se hizo resistente a la quinina y la cloroquinina. La malaria sigue afligiendo a unos 300 millones de personas a finales del siglo XX, muchísimos más que en 1960, con una tasa anual de mortalidad cifrada en torno a entre dos y tres millones de afectados. Si la pobreza es un aliado formidable de la propagación de las enfermedades infecciosas, en la malaria la asociación resulta palmaria; observamos así que en las naciones deprimidas del África subsahariana mueren por su causa cada año de 430.000 a 680.000 niños. El parásito modifica su constitución genética a mayor velocidad que la industria farmacéutica puede sintetizar y ensayar nuevas medicinas (las cuales pueden llegar a estimular la evolución del parásito). Algunos medicamentos recentísimos, como la Mefloquina, producen además importantes efectos secundarios. La ciencia, empero, no da por perdida esa batalla. Se ha observado que la tala de bosques y la roturación consiguiente de nuevos campos de labor han terminado con el medio donde medra Anopheles dirus, un vector de la malaria, en el sudeste asiáticoM otro tanto ha sucedido en América del sur con Anopheles darlingi. Aprovechando los avances de cartografía génica se ha diseñado un plan internacional consagrado a la secuenciación del genoma del Anopheles gambiae, el mosquito responsable de la propagancia de la enfermedad en África, donde mata a más de 800.000 personas anualmente. Eso significa que, con el progreso de la cartografía del genoma humano y el de Plasmodium, tendríamos el repertorio completo de genes de los tres actores del ciclo de la malaria.

La difteria ha vuelto a los países de la antigua Unión Soviética. La degradación de los servicios sanitarios y del nivel de salud pública tiene mucho que ver con la aparición de nuevas cepas de microorganismos que se creían vencidos con vacunas y antibióticos. Nunca se fue del todo el cólera. En 1961 brotó la séptima pandemia, en Indonesia. Su fuente era la nueva depa El Tor del Vibrio cholerae y se propagó por Asia y África a principio de los setenta. El Tor llegó a Perú en 1991. Con cadencia mensual iba extendiéndose de un país a otro del cono sur. A principios de 1992 había afectado a 400.000 iberoamericanos. Murieron cuatro mil. En 1992 una nueva cepa de V. cholerae azotó la India y Bangladesh, matando a 5.000 personas. Denominada cepa 0139 (nada menos que la cepa 139-ésima descubierta) no tardó en extenderse por el sudeste asiático y podría constituir el anuncio de la octava pandemia. Para explicar esa temida difusión del cólera se apela al cambio climático, que fomenta la propagación termoinducida de organismos planctónicos de las costas y estuarios en que se escuda y multiplica el vibrión causante.

To be continued...

El fraude de las vacunas

Todos conocemos a alguien o hemos leído en algún sitio eso de que las vacunas no son efectivas, que son cosas que las farmacéuticas se inventan para sacarnos dinero y que el hombre tiene un sistema inmune que lo protege. Ésta entrada está destinada a demostrar la mentira que suponen las vacunas. Pongámonos un poco en contexto histórico:

Las enfermedades han azotado a la humanidad desde que el hombre existe. Y desde que existe la agricultura, comenzaron los asentamientos estables donde la población no tardaría en crecer; con ellos aparecieron las epidemias. Las encontramos en todo el mundo antiguo, en Egipto e Israel, en Grecia y en Roma. La cabeza momificada del faraón egipcio Ramsés V, muerto hacia 1160 a.C., presenta lesiones que parecen corresponder a la viruela. El mundo semita enumera las epidemias entre las famosas plagas del Antiguo Testamento. Los autores del Corpus hipocrático estaban familiarizados con la malaria; describieron sus efectos intermitentes (fiebres tercianas y cuartanas) y elaboraron una interpretación general de las fiebres entorno a los días críticos. Pero tal vez la peor de todas ellas fuera la fiebre de Antonino. Se supone que la enfermedad (probablemente viruela) cosechó entre 165 y 180 d.C. unos cinco millones de muertos. La desmembración del Imperio Romano supuso, hasta cierto punto, un freno a la diseminación de las epidemias. El carácter predominantemente agrícola de las sociedades de la época implicaba la dispersión de la población por aldeas y núcleos rurales. Al escasear el comercio y no sufrir el hacinamiento de la urbanización, las grandes epidemias permanecieron aletargadas durante mucho tiempo.

Su regreso no pudo ser más feroz. En la Baja Edad Media, la peste negra se ensañó con Europa. Halló su entorno ideal en las ciudades, insalubres y faltas de alcantarillado, en las que campaban a sus anchas las ratas y pulgas que contenían el causante de la enfermedad, el bacilo Yersinia pestis. En la peste las ratas ejercen de reservorio, esto es, albergan al agente infeccioso, mientras que las pulgas que las parasitan hacen de vector, es decir, son las responsables de la transmisión de la enfermedad. Cuando una rata infectada muere, las pulgas buscan un nuevo huésped al que picar para alimentarse. Con la picadura, el bacilo pasa a la sangre y, si el huésped es una persona, se desencadena la enfermedad, con una mortandad que, sin tratamiento, se cifra en dos tercios de los afectados. Hacia 1300 la peste negra comenzó a avanzar por Asia antes de propagarse a Europa y el norte de África. Entre 1346 y 1352 barrió Europa entera, dejando un rastro de más de 20 millones de muertos. Es la mayor epidemia de peste que se recuerda y la que dio pie a la elaboración del 'Il Decameron' de Boccaccio.

Otro capítulo de la historia que muestra con terrible crudeza la devastación causada por las epidemias se inicia con el descubrimiento de América. Los pueblos del Nuevo Mundo habían vivido exentos de las aflicciones euroasiáticas. Constituían, pues, lo que en epidemiología se entiende por suelo virgen y sensible (o susceptible), sin defensas inmunitarias contra las enfermedades incubadas por los españoles. Lo acababan de comprobar en su propia carne los guanches. La conquista de las islas Canarias en el siglo XV supuso la extinción casi absoluta de los nativos, cuyo sistema inmunitario se sintió inerme ante las infecciones de los europeos. La primera epidemia, que hizo estragos en La Española en 1493, pudo ser la gripe porcina (¡sí, ya existía entonces!) llevada por los cerdos a bordo de las carabelas de Colón. Pero fue la viruela el azote más cruel, tras alcanzar el Caribe en 1518. Mató a un tercio de los habitantes de La Española. De Puerto Rico pasó a Cuba. Acompañó a Hernán Cortés en su conquista del México de Moctezuma, en cuya capital Tenochtitlán vivían 300.000 vecinos, el triple que en Sevilla. Tras los primeros contactos el extremeño pudo, en 1521, y con sólo 300 hombres, adueñarse de una ciudad abatida ya por la enfermedad. Lo mismo sucedió con Pizarro y su conquista del Perú. Entró en el Cuzco de unos incas desarmados por la infección. Se admite que entre 1518 y 1531 habría muerto, victima de la viruela, un tercio de la población india. No fue la única. Oleadas sucesivas de sarampión, gripe y tifus multiplicaron los estragos producidos. Las bajas indias eran sustituidas con mano de obra africana, esclavos negros, sobretodo en las minas del Perú. Con los africanos llegaron al Nuevo Mundo la malaria y la fiebre amarilla.

A la par que exportaban enfermedades, la España renacentista conocía el embate de la sífilis, que se discute si fue traída de regreso por Colón. Lo cierto es que irrumpió en 1493, durante la guerra entre España y Francia por entonces dominio de Nápoles. Los franceses, en su retirada, la expandieron por Europa. Pronto se llamó mal de Nápoles, mal francés en Italia, mal español en Holanda, mal polaco en Rusia, mal ruso en Siberia, mal cristiano en Turquía y mal portugués en India y Japón. La sífilis, causada por la espiroqueta Treponema pallidum, constituye un ejemplo típico de las nuevas plagas que surgen en tiempos de guerras internacionales y flujos de población. Cuando la conquista europea se extendió por el hemisferio septentrional, los nativos no corrieron mejor suerte. Ingleses y franceses arrasaron las poblaciones indígenas con la viruela introducida en mantas y ropa. La viruela mató a la mitad de los hurones en 1645, triste suerte que sufrieron más tarde cherokees, omahas y mandanos. El relevo llegó en el siglo XVI con la tuberculosis, la “peste blanca”, que mató en la primera mitad del siglo a más gente que cualquier otro morbo epidémico. De antiquísima historia, la tuberculosis se manifestaba en una sintomatología variopinta. Los microbiólogos reducen hoy a dos los agentes causantes de la enfermedad: Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium bovis. El primero se transmite directamente a través de las vías respiratorias. El segundo infecta a los animales domésticos y llega a los seres humanos a través de los alimentos. Aunque M. tuberculosis puede asentarse en distintas partes del cuerpo, cuando se instala en los pulmones produce la tuberculosis pulmonar, antaño conocida por “consunción” o “tisis”.

Valgan esas pocas enfermedades como unos pocos de muchos ejemplos de grandes enfermedades que han azotado la humanidad. Vayámos ahora al meollo del asunto.

En India o en China, allá por el 200 a.C., a los que padecían una forma leve de viruela se les cogían restos de pústulas secas que eran molidas hasta conseguir un polvo que luego se introducía por la nariz. Algo bastante asqueroso a nuestros ojos. En 1718 una mujer, Lady Mary Wortley Montague, vió que los turcos se inoculaban con pús tomada de la viruela vacuna e inoculó, del mismo modo, a sus propios hijos. Cuando regresó a Europa, Lady Montague trató de explicar éstas prácticas y trató de convencer a otros médicos, pero se encontró con la oposición de la iglesia y la comunidad científica. En 1796, 78 años después de Lady Montague, un médico rural inglés, Edward Jenner, observó que las recolectoras de leche adquirían ocasionalmente una especie de “viruela de vaca” o “viruela vacuna” por el contacto continuado con éstos animales, y que luego quedaban inmunizadas contra la viruela común.

Jenner no sabía lo que sabemos hoy, que esa viruela vacuna es una variante leve de la viruela humana. A ciegas en éste aspecto y guiado por las conclusiones a las que llegó, tomó viruela vacuna de una granjera, infectó a un niño de 8 años y éste mostró síntomas de la infección de la viruela vacuna. Cuando el chico se recuperó de la enfermedad, Jenner le inyectó la variante humana de la viruela y ésta vez el niño no mostró ningún síntoma.

De poco le sirvió a Jenner todo aquello, porque los científicos de la época y otros médicos se oponen al tratamiento propuesto por Jenner, el cual llega a ser excluido de la Asociación Médica de Londres. Fue cuando Napoleón dió la orden de vacunar a toda su trope en 1805 y posteriormente a los hijos de la Condesa de Berkeley y Lady Duce cuando Jenner recibe el correspondiente reconocimiento y sus opositores se vienen abajo.

En 1881, Louis Pasteur lleva a cabo un experimento público en comprobación de la efectividad de la vacuna contra el carbunco ideada por él:

El 5 de mayo inyecta 24 carneros, 1 chivo y 6 vacas con 58 gotas de un cultivo atenuado de Bacillus anthracis. El 17 de mayo, estos mismos animales fueron inoculados nuevamente con la misma cantidad de un cultivo más virulento.

El 31 de mayo se realizó la prueba suprema. Se inyectaron con cultivos muy virulentos, todos los animales ya vacunados, y además, 24 carneros, 1 chivo y 4 vacas no vacunados, que sirvieron como grupo testigo a la prueba. El 2 de junio , una selecta y nutrida concurrencia apreció los resultados, que fueron los siguientes:

Todos los carneros vacunados estaban bien. De los no vacunados, 21 habían muerto ya, 2 más murieron durante la exhibición ante la propia concurrencia y el último al caer de la tarde de ese día. De las vacas, las 6 vacunadas se encontraban bien, mientras que las 4 no vacunadas mostraban todos los síntomas de la enfermedad y una intensa reacción febril.

Desde entonces se han ido desarrollando y administrando vacunas para las distintas enfermedades que atormentan a la humanidad como la peste, la tuberculosis, el tifus o la gripe. Desarrollo que ha ido mejorando paralelamente a la tecnología. Pese a todo no fue hasta 1977 cuando la viruela, primera enfermedad con vacuna, se consideró erradicada. 181 años de lucha.

Así que, tras lo expuesto, podemos afirmar que las vacunas son un fraude... ¿o no?

Evolución vírica (parte II)

Si la tasa de mutación es notable y el tamaño de la población es pequeño o sufre cuellos de botella, escasearán los individuos cuyo genoma se encuentre libre de mutaciones. Estos individuos podrían perderse por el proceso aleatorio de deriva génica. La selección natural descarta las mutaciones que atentan contra la supervivencia del organismo (en casos extremos lo representa una mutación letal), pero se muestra menos exitosa a la hora de eliminar mutaciones que apenas afectan a la capacidad de un organismo para sobrevivir y reproducirse, transmitiéndolas a la siguiente generación y resultando, con el paso del tiempo, en una acumulación de mutaciones en el genoma cuando se dan reiterados cuellos de botella.

La adaptación es una consecuencia de la acción de la selección natural que opera siempre que existen diferencias entre genotipos. En la "pugna" por un recurso limitado, el genotipo más eficaz desplazará al resto, aumentando con ello la eficacia biológica promedio de la población. Cuando dos especies usan un mismo recurso se desencadena una "carrera de armamentos". La eficacia de cada especie mejora con respecto a sus antecesoras, pero se mantiene en la misma situación con respecto al competidor actual. A ese fenómeno de corror mucho para estar siempre en el mismo lugar, Leigh van Valen, de la Universidad de Chicago, le recordaba a un pasaje de Alicia en el país de las maravillas y, en su honor, lo llamó "el efecto de la Reina Roja". Dos clones víricos pueden coexistir largo tiempo sin que uno desplace al otro, si demuestran la misma eficacia biológica. Con el tiempo, pueden aparecer mutaciones beneficiosas en ambos genotipos. Si el efecto en la eficacia asociado con las mutaciones que han aparecido en cada genotipo es similar, ninguno de los genotipos mostrará ventaja clara sobre el otro. Antes o después, acabará por emerger una mutación beneficiosa que tenga un efecto importante en uno de los dos genotipos. Cuando esto ocurra, el primero tendrá ventaja clara sobre el segundo, al que desplazará de la población. Este desplazamiento es un reflejo de otro principio general de la biología, el de exclusión competitiva.

Experimento de Gause con dos especies de paramecios crecidos individualmente y en cocultivo. Cuando cada población crece de modo independiente presentan un crecimiento logístico, pero cuando ambas poblaciones interaccionan, con el paso del tiempo, una se impone sobre la otra en esas condiciones ambientales.

La aparición de mutaciones beneficiosas y el desplazamiento de un genotipo ancestral por otro portador de mutciones beneficiosas dirige la evolución a largo plazo de los virus de ARN. A pesar del carácter aleatorio de las mutaciones, se ha venido observando un patrón de evolución común: aumentos exponenciales de la eficacia biológica en períodos relativamente cortos (días). Éstos aumentos exponenciales no se producen de modo uniforme, sino que después de un período inicial de crecimiento rápido, seguía una deceleración en la tasa de adaptación para, finalmente, alcanzarse una situación de equilibrio en la que ya no progresaba la eficacia biológica: el virus se ha adaptado a la nueva situación. Matemáticamente, se puede describir el proceso mediante una función hiperbólica del tiempo en una escala logarítmica de eficacias biológicas. La razón de la deceleración de la velocidad de adaptación tiene que ver con la disponibilidad de mutaciones beneficiosas y depende, asimismo, de la magnitud del efecto beneficioso asociado con cada posible mutación disponible. Al principio del proceso, cuando la población vírica se encuentra lejos del óptimo adaptativo, hay muchas características fenotípicas que mejorar. Cualquier cambio que ocurrra provocará, a buen seguro, un aumento en la eficacia biológica. A medida que la población se aproxima al óptimo, se requieren mutaciones cada vez más específicas. Una vez la población vírica se adapta a la nueva situación, no suelen arse ulteriores cambios (salvo que cambie nuevamente esa situación).

Las pruebas aportadas sobre la rápida evolución de los virusde ARN planteaban dos preguntas: una relativa a la facilidad co la que podrían adaptarse a nuevos hospedadores y, la otra, sobre su capacidad replicativa ante nuevos fármacos antivíricos. Ambas preguntas obtuvieron respuesta: los clones de VSV (virus de la estomatitis vesicular, emparentado con el de la rabia) mantenidos durante años en cultivos de fibroblastos de conejillo de indias (células BHK) se adaptaron muy pronto a vivir en células epiteliales caninas (MDCK), células cancerosas humanas (HeLa), tejido conectivo de ratón (L929) y células del mosquito Lutzomyia longipalpis (LL-5). Hay que subrayar que la adaptación a estos nuevos ambientes celulares, y el consecuente aumento en eficacia biológica, no comportó ningún aumento de paralelo en la eficacia biológica en el hospedador original BHK, ni en ningún nuevo hospedador alternativo. Debía haber, por tanto, un coste en términos de eficacia biológica asociado a la ampliación del abanico de posibles hospedadores. No obstante, si la evolución tenía lugar en un ambiente fluctuante, donde podían ser dos tipos las células hospedadoras, se seleccionaban virus que mostraban una mayor eficacia biológica en ambas células: los virus evolucionados exclusivamente en un tipo celular mostraban una alta eficacia biológica en ese tipo, pero muy baja en el tipo alternativo; los virus que habían evolucionado a la vez en sendos tipos mostraban valores elevados de eficacia biológica en ambos tipos celulares. Y no sólo eso, los clones con baja eficacia biológica en el hospedador alternativo son capaces de recuperar su eficacia biológica en el hospedador original tras unos pocos días de replicación. Otro efecto observado, a tratar en otra entrada, radica en clones con una alta eficacia biológica en presencia de fármacos, pero que cuando éstos se retiran su eficacia biológica cae drásticamente.

La población vírica puede subdividirse en subpoblaciones menores, llamadas demes. Si a cada deme se le permite evolucionar en condiciones similares, las mutaciones beneficiosas aparecerán y se fijarán de un modo independiente. Aunque, debido a la naturaleza aleatoria de las mutaciones, es probable que de la adaptación en cada deme se encarguen mutaciones distintas. Si aumenta el flujo genético entre las demes (una metapoblación), las mutaciones beneficiosas se esparcirán por el sistema, facilitando así la competencia entre éstas. En virtud de la competencia, se fijará en todos los demes la mejor de las posibles mutaciones beneficiosas, con el aumento consiguiente de la eficacia biológica promedio de la metapoblación vírica. En este contexto, los demes pueden entenderse de dos maneras: como subpoblaciones víricas geográficamente aisladas o como subpoblaciones víricas adaptadas a órganos específicos dentro de un mismo hospedador infectado.

Continuará...

Evolución vírica (parte I)

Cuando se habla de evolución, pensamos de inmediato en las plantas o en los animales. Raramente en los microorganismos. Muchísimo menos en los virus. Pero éstos ofrecen una variabilidad genética amplísima que invita, como ningún otro ser, a la selección. En razón de su constitución genética distinguimos entre virus de ADN y virus de ARN. Los virus cuyo genoma es una molécula de ARN o que poseen éste ácido nucléico como intermediario en su ciclo de vida (retrovirus) se caracterizan por su variabilidad genética y la enorme fluctuación del tamaño de sus poblaciones. El tamaño de las poblaciones víricas sufre cambios bruscos con la transmisión entre hospedadores o incluso entre tejidos distintos de un mismo individuo infectado. La nueva infección puede iniciarse con muy pocas partículas víricas que se replicarán miles de millones de veces hasta alcanzar la carga vírica propia de la infección.

La variabilidad genética de los virus de ARN refleja la falta de mecanismos para la detección y corrección de los errores cometidos durante la replicación del genoma. Cabe también atribuirla a la recombinación o intercambio de segmentos en el proceso de replicación; tal ocurre, por ejemplo, con las cepas de la gripe. Las partículas que inician una infección proceden, al azar, del conjunto de genotipos que constituían la población originaria. No tienen por qué ser representativas de la constitución genética del conjunto de la población.

Comparación del tamaño (y morfología) de numerosos virus con una proteína bacteriana, la bacteriorrodopsina (abajo a la derecha).

En biología evolutiva se habla de cuellos de botella para designar semejantes reducciones drásticas en el tamaño poblacional, debidas a fenómenos aleatorios y con inevitable pérdida de variabilidad genética. La repetición periódica de cuellos de botella puede entorpecer la capacidad de las poblaciones víricas para completar su ciclo biológico (ésto es, su eficiacia biológica) en casos extremos acarrea la extinción de la población vírica. Pero se produce la situación inversa, de continuas e ininterrumpidas expansiones poblacionales, con la transmisión de cantidades ingentes de partículas víricas entre hospedadores sin que medien cuellos de botella. Ocurre, por desgracia, en las transfusiones de plasma sanguíneo contaminado. En ese caso, aumenta la eficacia biológica de las poblaciones víricas y su adaptación a nuevos entornos.

En el curso de la evolución, la selección natural prima sobre los mejor adaptados (salvo en humanos, donde los mejor adaptados suelen tener tara: ser feos y/o con cierta carga adiposa). Para que opere la selección, se requiere que lor organismos se reproduzcan, que exista una base genética para los caracteres fenotípicos y difieran unos genotipos de otros, teniendo asociadas tales diferencias una distinta eficacia biológica. Los virus de ARN cumplen éstas condiciones.

La velocidad con la que se replican los genomas de los virus de ARN supera, en varios órdenes de magnitud, la velocidad de división de las células que parasitan. Pero poseen unos mecanismos replicativos harto deficientes, que dan pie a frecuentes mutaciones. En su mayoría, tales mutaciones afectan a la eficacia biológica de los virus. Los virus de ARN poseen la tasa de mutación más alta de entre todos los organismos vivos. Este potencial para generar variabilidad genética explica que nos hallemos ante los parásitos más abundantes. Añádase a ello el magro éxito alcanzado en el control de las epidemias que originan. En los últimos 25 años han aparecido más de 50 nuevas enfermedades humanas ocasionadas por virus de ARN: SIDA, fiebres de Lassa, Mobala, del valle del Rift, Pichide o Machupo, las fiebres hemorrágicas de Ebola o Marburgo, etcétera. No obstante, una tasa de mutación alta es un arma de doble filo: su efecto positivo o negativo dependerá de las condiciones demográficas a las que esté sometida la población vírica. Si escasean las posibilidades para que se entable una competencia entre distintos genotipos (poblaciones pequeñas generadas por cuellos de botella), el azar producirá la fijación, en la población naciente, de mutaciones con una eficacia biológica limitada. Sin embargo, la relación entre la tasa de optimización de la eficacia biológica y el tamaño de las poblaciones víricas no es lineal. A partir de cierto tamaño, la competencia entre variantes es tan intensa, que se reduce la probabilidad de fijación de una nueva variante genética. Por mutación entenderemos aquí cualquier cambio ocurrido en el genoma. Ésta definición general nos permite incluir la recombinación como un caso más de mutación. John Drake, del Instituto Nacional de Salud de EE.UU., y John Holland, de la Universidad de California en San Diego, realizaron una detallada recopilación de tasas de mutación genómica para virus de ARN y retrovirus. Encontraron que, para virus líticos, la tasa de mutación genómica estaba en el rango de las 0,8 mutaciones por genoma y replicación vistas en el poliovirus y las 6,5 del bacteriófago Qβ. La tasa de mutación genómica para retrovirus fue, en promedio, un orden de magnitud menor: 0,027 para el virus de la leucemia bovina y 0,43 para el virus del sarcoma de Rous.

De todas éstas mutaciones generadas, la inmensa mayoría tendrán un efecto negativo sobre la eficacia biológica del virus; una parte considerable serán neutras, que, al no tener efecto sobre la eficacia, carecen de interés evolutivo; por último, una ínfima parte, beneficiosas, serán las responsables de la adaptación del virus a las nuevas situaciones ambientales. Éstas últimas serán las que les den problemas a los hospedadores (nosotros entre ellos).

Continuará...

¡Buenas noticias, chicos!

Ya tengo blog.